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免疫专题 | 血栓相关标记物在心血管疾病的诊断和治疗中的最新进展
添加时间:2019-11-01

免疫专题 | 血栓相关标记物在心血管疾病的诊断和治疗中的最新进展

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2019年4月,四川大学华西医院实验医学科(检验科)医生唐江涛在和同事踢球时突发心梗抢救无效去世,年仅40岁。唐医生生前是临床检验诊断学博士,副主任技师,四川省医学会检验专委会青年委员,他的离世让无数检验人扼腕惋惜,也让人们感受到凶险的血栓性疾病的带来的切肤之痛。


血栓性疾病在临床上以高发病率、高致残率和高死亡率的特点引起人们的重视。无栓预防、有栓早发现,是应对血栓性疾病的重要手段,对预后有重要且直接的影响。然而,临床对血栓进行早期诊断由于一直没有明确的指标,加上未有明显的临床病症表现,早期检出概率几乎只有1%。因此心脑梗塞、肺栓塞等心脑血管疾病常常在人们不知不觉间突然爆发,悄无声息地夺走宝贵的生命,被称为“沉默的杀手”。


血栓分子标志物TAT、PIC、TM、tPAIC在临床的普及和开展,对血栓性疾病的早期诊断、溶栓治疗时再栓的监测、血管内皮系统损伤诊断具有很高的临床价值。就此笔者着重对这四种标志物进行分析,探究其在心血管疾病诊断和治疗中的进展。


选择血栓相关标记物

对心血管疾病的现状和意义

血栓在机体很多部位均可能发生,常见有四:脑动脉血管堵塞、心脏冠状动脉血管堵塞、肺部血管堵塞以及下肢血管堵塞[1]。脑动脉出现血管堵塞即脑血栓,患病后很可能引发缺血性中风、失语甚至偏瘫。心脏冠状动脉血管堵塞即心肌梗塞,会引起机体剧烈的心前区绞痛。肺部血管堵塞即肺栓塞,以剧烈的胸痛、呼吸困难、咯血为表现。下肢血管堵塞即下肢动脉血栓或下肢深静脉血栓,两腿以疼痛、冰凉感和间歇性坡脚为表现。付阳等人归纳当前心血管疾病临床面临的问题,认为:第一,血栓至今为止不能在早期得到诊断;第二,精通止血血栓的医生一般都在血液科,血栓疾病却不在血液科;第三,外科医生进行术后抗凝治疗预防血栓发生缺乏实验室检查的依据。

孙嘉星文献记载,血栓早期相关标记物主要包括了:TAT(凝血酶-抗凝血酶复合物)、PIC(纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物)、TM(血栓调节蛋白)、tPAIC(组织纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制剂-1复合物)以及联合FDP(联合纤维蛋白原)、D-二聚体等。TAT出现后表示凝血酶活化,血栓开始形成,可用于评估体内凝血系统的激活情况[2]。PIC表示纤溶酶已经启动,血栓已经形成,反映纤溶系统的亢进程度。TM表示血管内皮受损,存在即标志着血管内皮出现损伤。tPAI-C则是病因没有祛除,血栓继续形成进行,是反映血液中释放的t-PAIC的量的一个标志物,DIC的多器官功能衰竭时,若它显示高值,则提示预后不良[3]。这些血栓早期分子标记物对心血管疾病早期诊断、治疗和监测均具有很高的临床意义,早期血栓相关标记物的特异性能够提示术后是否有血栓的发生,并且还能够对抗凝治疗、溶栓治疗的过程进行监测,检测结果也非常稳定,实施操作更加简便。


血栓相关标记物

与心血管疾病中的诊断和治疗


TAT凝血酶


TAT凝血酶在体内能够迅速被纤维蛋白、血栓调节蛋白以及肝素辅因子灭活,故而迅速消失,但其本身是发生凝血的标志,所以直接进行凝血酶浓度测定测不准甚至测不到。凝血酶激活后,能够迅速以酯键和抗凝血酶进行共价结合,形成TAT。所以TAT是凝血酶的生成以及活性增高的标志性物质,加上这种酯类物质半衰期很长,能够将凝血酶的水平反应出来[4]。对此袁志泽等人展开研究得出结论:对心血管疾病的患者,以不稳定型心绞痛或是心肌梗死患者,血浆内若TAT水平有显著的增高,心肌梗死后TAT水平依旧持续增高,提示患者仍旧处于冠状动脉斑块不稳定状态。Khorana AA等人认为这种敏感指标的灵敏度达到86%,特异性达到89%,临床选择其作为诊断意义较大。


α2纤溶酶抑制物


α2纤溶酶抑制物作为人体纤溶系统中非常重要的抑制物,在一些血栓前状态,这种抑制物的浓度会有明显的改变。且不同类型心血管疾病患者,其改变程度不一,所以对冠心病,尤其是对急性的心肌梗塞病症进行治疗效果和预后的判断意义重大。α2纤溶酶抑制物在体内的主要生理功能是维持凝血和纤溶活性之间维持在动态平衡。一般而言,纤溶酶和α2纤溶酶抑制物会以1:1的状态结合,纤溶酶的溶解纤维蛋白原的能力失去维持平衡。在一些病理状态呈现后,以上动态平衡被打破,血栓故而形成,纤溶表现低下。这也就是说明冠心病患者存在凝血亢进,同时其纤溶也表现为异常。以此对患者进行诊断和治疗,具有非常高的意义。


TM血栓调节蛋白


TM血栓调节蛋白主要是在细胞膜的表面表现出很强的抗凝活性,这种跨膜糖蛋白主要是将介导抗凝因子蛋白进行快速活化,凝血酶底物出现特异性的改变,最终形成凝血酶血栓调节蛋白的复合物。复合物使得凝血酶不再具有促凝活性,活化的介导抗凝因子蛋白会在体内其他蛋白存在下,促使凝血因子失去活性,发挥抗凝、抑制凝血、调控血栓形成和溶解的作用[5]。李火平等人认为急性冠状动脉综合征发生以及进展至最终出现血栓和血栓调节蛋白有紧密的联系。凝血酶使得血管内皮受损,内皮功能失调,全身性功能改变,血管平滑肌细胞以及成纤维细胞的有丝分裂、转移、抗凝、促纤溶以及抗粘附等功能受阻表现为降低。最终通透性改变,血凝块出现和破裂。对血浆内血栓调节蛋白进行检测,能够将内皮细胞的损伤程度进一步监测,指导疾病的诊断和治疗。Falanga A研究显示结直肠癌的患者肿瘤组织中TM含量升高,和总生存期的时间成正比,且敏感性达到94%,提示其可在血液系统中可作为敏感性的指标为疾病的情况带来指导意义。


纤溶酶原激活物抑制剂-1


纤溶酶原激活物抑制剂-1对内源性纤溶酶原激活物起到生理抑制的作用,能够抑制纤维蛋白的降解并促进纤维蛋白在血管壁沉积,刺激平滑肌细胞增生,对纤溶和凝血系统起到平衡调节[6]。血浆中若是检测到纤溶酶原激活物抑制剂-1的升高,可直接提示机体与心血管疾病有直接关系,可能是动脉粥样硬化、冠心病、深静脉血栓形成以及肺血栓、脑血栓形成等。深静脉血栓形成最主要的机制是:血流淤滞、内皮功能受损二者引起的纤溶凝血功能紊乱[7]。纤溶酶原激活物抑制剂-1的活性升高,可表现血液处于高凝状态。深静脉血栓患者血管内皮细胞和血小板的合成释放使得纤溶酶原激活物增加,纤溶酶原激活物抑制剂-1消耗降低,活性升高。所以临床诊断心血管疾病可对纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制剂-1进行检测,治疗时可对纤溶酶原激活物抑制剂-1进行活性抑制,降低深静脉血栓发生概率。


参考文献

[1] 丁梦圆, 何杨, 阮长耿. 循环microRNA在静脉血栓栓塞诊断中的研究进展[J]. 中华检验医学杂志, 2016, 39(10):791-794.

[2] 付阳, 金亚雄, 刘玉梅,等. 凝血标志物在危重症血栓性疾病患者诊断中的应用及与炎性因子的相关性研究[J]. 中国实验血液学杂志, 2017(6):1776-1780.

[3] 孙嘉星, 张聚磊, 李嘉. 循环microRNAs:潜在的心血管疾病生物学标志物[J]. 心脏杂志, 2016(6):714-718.

[4] Goldhaber SZ, Tapson VF, DVT FREE Steering Committee. A prospective registry of 5 451 patients with ultrasound confirmed deep vein thrombosis[J].Am J Cardio,2004,93(2) : 259-262.

[5] Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH,etal. Epidemiology of cancer associated venous thrombosis[J].Blood, 2013, 122 (10) :1712-1723.

[6] Khorana AA,Connolly GC. Assessing risk of venous thromboembolismin the patient with cancer[J].J Clin Oncol, 2009, 27 (29) :4839-4847.

[7] 袁志泽, 叶晓峰, 赵强. 新型生物标志物在心脏外科疾病中的研究进展及应用[J]. 上海交通大学学报(医学版), 2016, 36(7):1098-1101.



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